Sobre la amiloidosis

La amiloidosis hereditaria por Transtiretina (ATTRh) es una enfermedad sistémica, progresiva y debilitante con manifestaciones clínicas inespecíficas y heterogéneas1,2

 

Se puede presentar como una Polineuropatía Sensorio-Motora (ATTRh-PN), la cual se asocia a una disfunción autonómica y/o una Cardiomiopatía Infiltrativa (ATTRh-CM)3
 

 

El diagnóstico y tratamiento tempranos son críticos para prevenir la progresión irreversible de la neuropatía y la pérdida de calidad de vida2

 

Las pruebas genéticas deben realizarse en todos los pacientes con sospecha de amiloidosis por ATTR, para diferenciar la enfermedad hereditaria y la de tipo salvaje (wild-type)4-7

 

Los pacientes con amiloidosis hereditaria por ATTR deben ser evaluados para detectar la presencia de signos y síntomas de polineuropatía y otras afecciones4,6-8

 

Existen medicamentos modificadores de la enfermedad, aprobados para tratar Amiloidosis Hereditaria y Wild Type6,7

 

Conozca las variantes de la amiloidosis

 

ATTR: Amiloidosis mediada por transtiretina.

 

Dentro del grupo de Amiloidosis, las variantes AL y TTR son poco frecuentes y de mal pronóstico

 

El diagnóstico diferencial es esencial, ya que el tratamiento varía entre AL y ATTR
Variantes y Heterogeneidad Clínica

 

Variantes y Heterogeneidad Clínica3,15

 

Algunas variantes patológicas de TTR se asocian preferentemente a un fenotipo neurológico (polineuropatía sensitivo-motora periférica progresiva) asociada de forma variable con una disfunción autonómica (ATTR-PN); mientras otras se asocian preferentemente con un compromiso cardiaco restrictivo (ATTR-CM).

En todos los casos, la ATTRh es una enfermedad multisistémica en la que debe siempre investigarse el compromiso cardiológico, renal, ocular y gastrointestinal.
 
Adaptado de: Poli L, et al. 2023 & Amyloidosis Research Consortium, 2025.3,15

 

La heterogeneidad en la presentación clínica depende mayoritariamente del genotipo y la etnia

 

En la distribución global, se han descrito
• Zonas endémicas (Portugal, Brasil, Suecia, Japón) donde el inicio suele ser temprano
• Zonas no endémicas donde la aparición es más tardía

 

En los últimos años se han reportado casos de inicio tardío en varios países de Europa, India y China

 

Con el aumento del conocimiento de la enfermedad y la mayor disponibilidad de estudios genéticos se podría esperar que la prevalencia tienda a aumentar en los próximos años, esencialmente en países donde es catalogada como no endémica

 

AL: cadena ligera de amiloide; ASO: oligonucleótido antisentido; ATTR: mediado por transtiretina; ATTR-CM: miocardiopatía por amiloidosis mediada por transtiretina; TTR: transtiretina.
Prevalencia
TTR variantes patogénicas: Prevalencia y distribución geográfica3

 

Heterogeneidad Genética y su patrón de expresión

Se han descrito más de 150 mutaciones en el gen de TTR, la mayoría de ellas son mutaciones puntuales con cambio en un solo aminoácido. Una pequeña parte son mutaciones que no llevan a una vía amiloidogénica y unas pocas, excepcionales, que tienen un rol protector al estabilizar la proteína.

Cada mutación tiene un diferente patrón de presentación clínica, con compromiso variable del corazón, nervios, edad de inicio y progresión de la enfermedad. Algunas pueden estar asociadas con un significativo compromiso de nervios periféricos: ej. Val30Met (Val50Met), Ala97Ser y Ser50Arg, mientras que otras están predominantemente ligadas a cardiomiopatía: ej. Ile68Leu, Val122Ile, Thr60Ala y Leu111Met.

Sin embargo, la mayoría de las mutaciones muestran un fenotipo mixto cardiológico/neurológico con síntomas y signos heterogéneos.
 

 

Adaptado de: Poli L, 20233
Distribución mundial de los genotipos de ATTRh más comunes16

 

La mayoría de las variantes presentan una heterogeneidad aún más marcada dentro de cada país o región
 
Prevalencia por género

 

El registro global Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS) reportó que la mayoría de los pacientes sintomáticos con amiloidosis por ATTR eran hombres (70,8%)17

Las diferencias por género en la cardiomiopatía por ATTRh (ATTRh-CM) están bien documentadas (por ejemplo, mayor prevalencia en hombres y diagnóstico a menor edad en comparación con las mujeres)22, sin embargo, se sabe menos sobre tales diferencias en la polineuropatía por ATTRh (ATTRh-PN)
TTR: transtiretina
Hay un número de pacientes no diagnosticados, con ATTRh y fenotipo mixto que pueden estar en su práctica clínica19-21
En Estados Unidos:

 

El 10% de los pacientes con ICFEp (insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada) tenían ATTR Hereditaria o tipo salvaje (wild type)20,a

 

De cada 5 pacientes con ATTR, 2 presentan la forma hereditaria19,b

∼El 3,5% de la población negra es portadora del gen V122I21

 

~el 60% de los pacientes con ATTR Hereditaria presentan un fenotipo mixto19,b
aEstudio prospectivo con n=108 pacientes, realizado entre agosto de 2014 y septiembre de 2018, quienes se sometieron a cateterismo cardíaco derecho y biopsia endomiocárdica para identificar fisiopatologías subyacentes en la ICFEp; bAnálisis retrospectivo de n=1.551 pacientes con ATTRh identificados mediante registros médicos y farmacéuticos de planes comerciales y de Medicare Fee-for-Service entre 2018 y 2020.

ATTR: amiloidosis mediada por transtiretina; ATTRh: amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina; ICFEp: insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada; EE. UU.: Estados Unidos.
Fisiopatología
La ATTRh causa disfunción multiorgánica debido al depósito sistémico de fibrillas amiloides22,24

 

La ATTRh es una alteración en el plegamiento de la proteína transtiretina producida en el hígado (TTR)19,22,23
El origen de la enfermedad se produce en el hígado24,25
Amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTRh) con polineuropatía (ATTRh-PN)
• La ATTRh-PN es una enfermedad clínicamente heterogénea, progresiva y mortal2

• Produce depósitos de amiloide en los nervios periféricos y autonómicos, así como en otros órganos2,23
 
La ATTRh-PN puede conducir a:23
ATTRh de inicio temprano y tardío con mutación Val30Met (Val50Met)
• De acuerdo con el registro THAOS - Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (2023), Val30Met (Val50Met) es la mutación más común en el gen TTR (56–79% de los pacientes sintomáticos y portadores asintomáticos en Europa, Sudamérica y Japón)17

• La mayoría de los pacientes con la variante Val30Met (Val50Met) presentan un fenotipo predominantemente neurológico

• El fenotipo mixto fue más frecuente en los pacientes con enfermedad de inicio tardío en comparación con los de inicio temprano17
 
THAOS: distribución del fenotipo al momento del ingreso en pacientes sintomáticos, según el genotipo17
THAOS: Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (Encuesta de Resultados en Amiloidosis por Transtiretina)

1.Adams D, Ando Y, Beirão JM, Coelho T, Gertz MA, Gillmore JD, et al. Expert consensus recommendations to improve diagnosis of ATTR amyloidosis with polyneuropathy. J Neurol. 2021 Jun;268(6):2109-2122; 2. Nativi-Nicolau JN, Karam C, Khella S, Maurer MS. Screening for ATTR amyloidosis in the clinic: overlapping disorders, misdiagnosis, and multiorgan awareness. Heart Fail Rev. 2022 May;27(3):785-793; 3. Brito D, Albrecht FC, de Arenaza DP, Bart N, Better N, Carvajal-Juarez I, et al. World Heart Federation Consensus on Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy (ATTR-CM). Glob Heart. 2023 Oct 26;18(1):59; 4. Garcia-Pavia P, Rapezzi C, Adler Y, Arad M, Basso C, Brucato A, et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2021 Apr 21;42(16):1554-1568; 5. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, Allen LA, Byun JJ, Colvin MM, et al; ACC/AHA Joint Committee Members. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022 May 3;145(18):e895-e1032; 6. Kittleson MM, Ruberg FL, Ambardekar AV, Brannagan TH, Cheng RK, Clarke JO, et al. 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Comprehensive Multidisciplinary Care for the Patient With Cardiac Amyloidosis: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2023 Mar 21;81(11):1076-1126; 7. Garcia-Pavia P, Bengel F, Brito D, Damy T, Duca F, Dorbala S, et al. Expert consensus on the monitoring of transthyretin amyloid cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2021 Jun;23(6):895-905.

 

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